STUDI MOLECULAR DOCKING, MOLECULAR DYNAMIC, DAN PREDIKSI TOKSISITAS SENYAWA TURUNAN ALKALOID NAFTIRIDIN SEBAGAI INHIBITOR PROTEIN KASEIN KINASE 2-α PADA KANKER LEUKEMIA - Fauzan Zein Muttaqin (Pharmacoscript, 2019)
Kanker leukemia merupakan suatu penyakit keganasan pada sistem hematopoiesis yang ditandai dengan akumulasi leukosit ganas di sumsum tulang dan darah tepi. Reseptor CK2-α (Casein Kinase 2-alfa) merupakan molekul penting dalam mengatur kaskade sinyal hematopoiesis yang terkait dalam mendorong pertumbuhan beberapa tumor darah. Senyawa ligan alami (CX-4945) dari reseptor CK2-α yang merupakan senyawa turunan alkaloid naftiridin berdasarkan beberapa penelitian yang telah dilakukan baik secara in vitro maupun secara in vivo terbukti memiliki aktivitas dalam menghambat sel-sel penyebab kanker, khususnya protein CK2-α pada kanker leukemia. Tujuan: Mengkaji interaksi dan afinitas senyawa turunan naftiridin terhadap reseptor CK2-α serta prediksi toksisitasnya sehingga menjadi alternatif pengobatan leukemia dengan resiko efek samping yang minimum. Metodologi: Tahapan studi yang dilakukan antara lain pengkajian parameter fisikokimia, meliputi penetapan koefisien partisi (CLogP), bobot molekul (BM), jumlah donor dan akseptor ikatan hidrogen, jumlah rotasi ikatan, energi HOMO-LUMO, lalu dilakukan analisis interaksi ligan uji terhadap reseptor CK2-α melalui simulasi molecular docking dan molecular dynamic serta prediksi toksisitasnya. Validasi docking dilakukan dengan me-redocking ligan alami CX-4945 dari reseptor CK2-α (kode PDB: 3PE1), diperoleh nilai RMSD sebesar 0,358 Å. Hasil: Pada simulasi molecular docking senyawa turunan naftiridin terhadap reseptor CK2-α dengan Autodock didapatkan 10 ligan uji terbaik dengan nilai energi bebas ikatan (∆G) dan nilai konstanta inhibisi (Ki) yang rendah. Sebelum dilakukan simulasi molecular dynamic, 10 ligan uji dan reseptor target dipreparasi dengan pembuatan topologi. Hasil simulasi molecular dynamic 10 ligan uji terbaik terhadap reseptor CK2-α dengan Gromacs selama 10 nanodetik menunjukkan nilai RMSD dan RMSF yang rendah ditandai dengan kecenderungan grafik yang cukup konstan, dimana nilai RMSD untuk ligan uji 4-Metilaaptamin sebesar 1,4 Å dan nilai RMSF untuk ligan uji Lopokladin A sebesar 1,5 Å menunjukkan kestabilan yang cukup baik diantara ligan uji lainnya. Sedangkan prediksi toksisitas dengan ADMET Predictor menunjukkan bahwa ligan uji Kloronaftiridin diprediksi memiliki resiko toksisitas paling rendah dibandingkan ligan uji lainnya. Berdasarkan hasil penelitian tersebut, diketahui bahwa 4-Metilaaptamin merupakan kandidat senyawa inhibitor CK2-α yang paling berpotensi dengan afinitas tertinggi dan resiko toksisitas yang rendah.