Studi Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas, Fitur Farmakofor, dan Docking Molekuler Senyawa Turunan Pirazolo-[3,4-d]-pirimidin sebagai Inhibitor Mer Tirosin Kinase - Tjahjono, Daryono Hadi; Hamzah, Nursalam (School of Pharmacy Institut Teknologi Bandung, 2013)
Mer Tirosin Kinase diekspresikan secara ektopik dalam sel T dan B pasien Leukemia Limfoblastik Akut (LLA), tetapi tidak diekspresikan pada sel T dan B manusia normal pada setiap tahap perkembangannya. Oleh karena itu, Mer Tirosin Kinase dapat menjadi target pengobatan LLA dengan selektifitas yang baik. Penghambatan fosforilasi reseptor Mer oleh suatu inhibitor tranduksi sinyal dapat menurunkan proliferasi sel dan meningkatkan apoptosis, sehingga menekan perkembangan sel leukemia. Pirazolo-[3,4-d]-pirimidin adalah obat generasi baru yang bertindak sebagai inhibitor dari Mer Tirosin Kinase. Tujuan penelitian ini adalah untuk menentukan deskriptor yang berpengaruh terhadap aktivitas penghambatan reseptor Mer Tirosin Kinase, menentukan fitur farmakofor ligan dan reseptor yang penting pada pengikatan ligan reseptor dan mempelajari model dan nilai energi bebas interaksi pirazolo-[3,4-d]-pirimidin dengan Mer. Pemodelan dan optimasi geometri menggunakan perangkat lunak HyperChemÂ®. Struktur molekul optimasi geometri menggunakan metode Ab initio. Nilai prediktor dihitung menggunakan MOEÂ® dan perhitungan statistik untuk menyusun persamaan HKSA menggunakan SPSSÂ®. Persamaan terpilih ditentukan dengan kriteria statistik terbaik, yaitu r2, korelasi pearson, dan q2 validasi Leave One Out. Penentuan fitur farmakofor menggunakan Pharmacophore Query Editor dalam perangkat lunak MOE, dengan menggunakan model senyawa hasil optimasi. Studi Docking Molekuler menggunakan âSimulations Dockâ dimana nilai scoring dihitung menggunakan pendekatan London dG. Deskriptor yang paling berperan penting berturut-turut yaitu mr, vdw vol, ASA_H, log S dan Energi LUMO. Fitur farmakofor ligan tersusun atas satu donor proton, satu akseptor proton, satu kation dan donor proton, dan satu aromatik. Jarak fitur kation dan donor proton dengan aromatic (6.92 Çº) penting untuk dipertahankan sebagai inhibitor Mer. Fitur farmakofor reseptor tersusun atas satu akseptor proton (Met 674), tiga donor proton (Pro 672, Arg 727 dan Asn 728) dan satu anion (Asp 678), yang penting dalam pengikatan dengan fitur farmakofor ligan. Seluruh senyawa turunan pirazolo-[3,4-d]-pirimidin memiliki skoring yang baik dimana senyawa 40 memiliki nilai terbaik yaitu -12.7584 kkal/mol.Kata kunci: leukemia limfoblastik akut, pirazolo-[3,4-d]-pirimidin, Mer, HKSA, fitur farmakofor.AbstractMer Tyrosine Kinase is ectopically expressed in T and B cells of Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) patient, but is not expressed innormal human T and B cells at any stage of its development. Therefore Mer Tyrosine Kinase can be a treatment target al.L with a good selectivity. Phosphorylation inhibition of Mer receptor by signal transduction inhibitor decreases cell proliferation and increases apoptosis, there by suppressing the development of leukemia cells. Pirazolo-[3,4-d]-pyrimidines area new generation of drugs that act as inhibitors of Mer Tyrosine Kinase. The purposes of the presentre search are to determine descriptors that influence the inhibitory activity on Mer receptor Tyrosine Kinase, to determine the ligands pharmacopores features and receptors which play important roles in ligand-receptors binding and to study model and free energy value of pirazolo-[3,4-d]-pyrimidines with Mer interactions. Modeling and optimization geometry was carried out using HyperChemÂ® software. Molecules structure were geometrically optimized using Ab initio method. Predictors values were computed using MOEÂ® and statistical calculations of QSAR equations was carried out using SPSSÂ®. The selected equation was determined by the best statistical criteria, such as r2, Pearsoncor relations, and q2 Leave One Out validation. Determination of pharmacophores features used optimized model structure using Pharmacophore Query Editor in the MOE software. The study Moleculard ocking used Simulations Dock where the scoring values were calculated using the Londond Gapproach. The most important descriptors were mr, volvdw, ASA_H, logS and LUMO energy. Ligands pharmacophores features were composed of aproton donor, aproton acceptor, one cations and proton donors, and aromatic. Distance (6.92 Çº) between cation and proton donors features with aromatic group play important role as Mer inhibitors. Receptor pharmocophore features were composed of aproton acceptor (Met 674), three proton donors (Pro 672, Arg727 and Asn728) and one anion (Asp 678), which is important in the binding with ligand features pharmacopore. All of pirazolo-[3,4-d]-pyrimidines derivates had good docking score where as compound 40 had the best scoring -12.7584 kcal/mol.Keywords: acute lymphoblastic leukemia, pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidine, Mer, QSAR, pharmacophore features