Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah terdapat pengaruh penggunaan pendekatan CTL melalui metode eksperimen dan metode proyek terhadap prestasi belajar siswa pada materi Destilasi, pengaruh minat berwirausaha terhadap prestasi belajar siswa pada materi Destilasi, dan interaksi antara penggunaan pendekatan CTL melalui metode proyek dan eksperimen dengan minat berwirausaha terhadap prestasi belajar siswa pada materi Destilasi. Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian desain faktorial 2x2. Sampel penelitian terdiri dari dua kelas X Program Keahlian Teknik Kimia Industri SMK Negeri 2 Sukoharjo. Analisis data menggunakan Anava Dua Jalan Sel Tak Sama. Hasil penelitian adalah terdapat pengaruh penggunaan pendekatan CTL melalui metode eksperimen dan metode proyek terhadap prestasi belajar siswa pada materi Destilasi, terdapat pengaruh minat berwirausaha terhadap prestasi belajar siswa pada materi Destilasi, dan terdapat interaksi antara penggunaan pendekatan CTL melalui metode proyek dan eksperimen dengan minat berwirausaha terhadap prestasi kognitif siswa pada materi Destilasi, tetapi tidak terdapat interaksi antara penggunaan pendekatan CTL melalui metode proyek dan eksperimen dengan minat berwirausaha terhadap prestasi afektif dan psikomotor siswa pada materi Destilasi. Kata kunci: Pendekatan CTL, metode eksperimen, metode proyek, minat berwirausaha, materi Destilasi