Pengelolaan persediaan obat yang tidak optimal dapat meningkatkan biaya persediaan, menyebabkan penumpukan stok, serta meningkatkan risiko obat kedaluwarsa yang berdampak pada efisiensi pelayanan kesehatan. Penelitian ini bertujuan menganalisis penerapan metode First In First Out (FIFO) dan First Expired First Out (FEFO) serta menilai efisiensi pengelolaan persediaan obat di UPTD Puskesmas Salawu. Metode FIFO dan FEFO dipilih karena memiliki prinsip pengeluaran persediaan yang berbeda sehingga berpotensi menghasilkan efisiensi biaya yang berbeda. Kebaruan penelitian ini terletak pada analisis komparatif kedua metode yang dikaitkan dengan efisiensi biaya berdasarkan biaya persediaan yang digunakan (HPP) dan diperkuat menggunakan Inventory Turnover. Penelitian menggunakan pendekatan kuantitatif dengan metode deskriptif berdasarkan data sekunder kartu stok gudang farmasi periode Januari–Maret 2025 terhadap 13 jenis obat. Hasil penelitian menunjukkan bahwa metode FIFO menghasilkan HPP yang lebih rendah pada lebih banyak jenis obat, sedangkan metode FEFO menghasilkan nilai Inventory Turnover yang lebih tinggi pada sebagian besar jenis obat. Temuan ini menunjukkan bahwa FEFO lebih sesuai diterapkan dalam pengelolaan persediaan obat karena mampu meningkatkan pengendalian persediaan, mengurangi risiko kedaluwarsa, serta menjadi dasar pengambilan keputusan dalam meningkatkan efisiensi pengelolaan obat di Puskesmas. Ineffective drug inventory management can increase inventory costs, lead to stock accumulation, and raise the risk of expired medicines, thereby reducing the efficiency of healthcare services. This study aims to analyse the implementation of the First In, First Out (FIFO) and First Expired, First Out (FEFO) methods and evaluate the efficiency of drug inventory management at UPTD Puskesmas Salawu. FIFO and FEFO were selected because they apply different inventory issuance principles, which may result in different levels of cost efficiency. The novelty of this study lies in the comparative analysis of both methods by relating cost efficiency to the cost of inventory used (HPP), supported by Inventory Turnover. This study employed a quantitative descriptive approach using secondary data obtained from pharmacy warehouse stock cards for the January–March 2025 period, covering 13 types of medicines. The results indicate that the FIFO method produced lower inventory usage costs (HPP) for a greater number of medicine types, while the FEFO method generated higher Inventory Turnover values for most medicine types. These findings suggest that FEFO is more appropriate for drug inventory management because it improves inventory control, reduces the risk of medicine expiration, and provides a basis for decision-making to enhance the efficiency of drug inventory management in primary healthcare centres.