Penyakit ginjal kronik merupakan masalah kesehatan yang dapat menimbulkan dampak fisik, psikologis, sosial, dan spiritual, terutama pada pasien yang menjalani hemodialisis jangka panjang. Salah satu masalah psikologis yang sering dialami pasien hemodialisis adalah depresi, yang dapat menurunkan kepatuhan terapi, kualitas hidup, dan kemampuan adaptasi pasien. Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis pengaruh pemenuhan kebutuhan spiritual dan dukungan keluarga terhadap tingkat depresi pada pasien penyakit ginjal kronik yang menjalani hemodialisis. Penelitian ini merupakan penelitian kuantitatif analitik dengan desain observasional dan pendekatan cross-sectional. Penelitian dilakukan di Unit Hemodialisa RSUD Panembahan Senopati Bantul pada 6–10 Mei 2026. Sampel berjumlah 187 responden yang dipilih menggunakan teknik purposive sampling. Instrumen penelitian meliputi kuesioner karakteristik responden, Spiritual Needs Questionnaire, kuesioner dukungan keluarga, dan Beck Depression Inventory-II. Analisis data menggunakan analisis univariat, uji korelasi Pearson, dan regresi linear berganda. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pemenuhan kebutuhan spiritual berhubungan signifikan dengan tingkat depresi (r = -0,301; p < 0,001), begitu pula dukungan keluarga (r = -0,353; p < 0,001). Hasil regresi menunjukkan bahwa pemenuhan kebutuhan spiritual (B = -0,358; p < 0,001) dan dukungan keluarga (B = -0,235; p < 0,001) berpengaruh signifikan terhadap depresi, dengan dukungan keluarga sebagai variabel paling dominan. Penelitian ini menyimpulkan bahwa pemenuhan kebutuhan spiritual dan dukungan keluarga berperan penting dalam menurunkan tingkat depresi pasien hemodialisis.