Diabetes melitus tipe 2 merupakan penyakit kronis yang pengelolaannya sangat dipengaruhi oleh interaksi kompleks antara aspek psikologis, perilaku, dan biologis. Pendekatan psikoneuroimunologi menjelaskan bahwa kondisi stres yang tidak terkelola dapat memicu disregulasi hormon yang memperburuk kontrol glikemik. Penelitian ini bertujuan untuk mengeksplorasi perspektif psikoneuroimunologi dalam kontrol glikemik melalui sinergi koping efektif dan self-management sebagai strategi untuk menekan risiko hiperglikemia. Metode penelitian yang digunakan adalah studi kasus deskriptif dengan pendekatan kualitatif terhadap tujuh responden di wilayah kerja Puskesmas Kahuripan. Data dikumpulkan melalui wawancara mendalam, observasi, dan pengukuran kadar glukosa darah sebelum serta sesudah intervensi afirmasi koping selama 14 hari. Analisis data dilakukan secara tematik untuk temuan kualitatif dan statistik deskriptif sebagai bentuk triangulasi data kuantitatif. Hasil penelitian menghasilkan tiga tema utama: (1) Aspek Psikologis, yaitu adanya transformasi dari persepsi penyakit yang negatif dan kecemasan tinggi menjadi regulasi emosi yang stabil dan tenang; (2) Perilaku Self-Management, yaitu terjadinya peningkatan disiplin dan kemandirian dalam pengaturan diet, aktivitas fisik, serta kepatuhan pengobatan; dan (3) Respons Biologis, yang dibuktikan dengan penurunan rata-rata kadar glukosa darah sebesar 45,3 mg/dL. Fakta baru menunjukkan bahwa perbaikan kondisi psikis secara langsung menekan aktivasi aksis hypothalamic-pituitary-adrenal, yang kemudian didukung oleh perilaku kesehatan adaptif sehingga menghasilkan kontrol glikemik yang optimal. Kesimpulan utama penelitian ini adalah sinergi koping efektif dan self-management terbukti efektif memperbaiki parameter biologis melalui integrasi sistem saraf, endokrin, dan perilaku. Implikasi penelitian ini menyarankan pentingnya integrasi manajemen stres berbasis koping ke dalam standar asuhan keperawatan diabetes di layanan kesehatan primer.