Penyakit kronis merupakan kondisi yang mempengaruhi fungsi sehari-hari selama lebih dari 3 bulan dalam setahun, yang menyebabkan hospitalisasi dari satu bulan dalam setahun atau (pada saat didiagnosis) cenderung mengalami perawatan di rumah sakit secara berulang (Wong, 2003). Dalam meningkatkan kualitas dan memudahkan akses pelayanan kesehatan, BPJS Kesehatan mengadakan Program Pengelolaan Penyakit Kronis (PROLANIS) (BPJS Kesehatan, 2015a). Puskesmas Lumbir merupakan salah satu Puskesmas yang sudah melaksanakan kegiatan PROLANIS. Selama periode tahun 2013-2016, hipertensi dan diabetes mellitus termasuk dalam kategori 10 besar penyakit yang terdata di Puskesmas Lumbir Kabupaten Banyumas. Penelitian menggunakan metode analitik regresi. Variabel dalam penelitian ini adalah pengetahuan, umur, jenis kelamin, pendidikan, perilaku, dan dukungan keluarga terhadap keaktifan peserta PROLANIS. Metode pengambilan sampel dalam penelitian ini menggunakan teknik purposive sampling. Sampel dalam penelitian ini sebanyak 50 responden. Analisis dilakukan secara univariat, bivariate dan mulitivariat. Penelitian dilakukan pada Bulan September 2017. Menunjukkan bahwa faktor pengetahuan, umur, jenis kelamin, pendidikan, perilaku, dukungan keluarga secara parsial berpengaruh positif dan signifikan tetapi secara bersamaan menunjukkan pengaruh negatif dan tidak signifikan terhadap keaktifan peserta PROLANIS. Hasil penelitian tersebut ditunjukkan oleh nilai F hitung = 2,259 lebih kecil dari F tabel = 2,29; nilai t hitung untuk X1= 2,266, X2= 2,268, X3= 2,278, X4= 2,049, X5= 2,494, X6= 2,058, yang seluruhnya lebih besar dari t 0,05= 1,275; serta koefisien regresi yang berkaitan dengan X1= 0,311, X2= 0,311, X3= 0,372, X4= 0,284, X5= 0,339, dan X6= 0,285 yang semuanya bernilai positif. hasil analisis koefisien determinasi menunjukkan bahwa derajat pengaruh faktor-faktor yang diamati secara bersama-bersama adalah sebesar 24%, sedangkan secara parsial berturut-turut adalah 9,7%, 9,7%, 13,9%, 8,0%, 11,5%, 8,1%. Secara parsial masing-masing variabel-variabel penelitian (pengetahuan, umur, jenis kelamin, pendidikan, perilaku, dan dukungan tabel keluarga berpengaruh terhadap keaktifan peserta PROLANIS. Sedangkan secara bersama-sama variabel-veriabel penelitian tidak terdapat pengaruhterhadap keaktifan peserta PROLANIS di Puskesmas Lumbir Kecamatan Lumbir Kabupaten Banyumas Tahun 2017.