Vibriosis merupakan penyakit penting yang menyebabkan tingginya tingkat kematian pada ikan kerapu cantang (Epinephelus fuscoguttatus x Epinephelus lanceolatus), yang sebagian besar disebabkan oleh infeksi Vibrio harveyi. Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi efektivitas vaksin oral yang mengandung produk ekstraseluler (extracellular product, ECP) dari Vibrio harveyi, nano-kitosan, dan ekstrak Caulerpa lentillifera dalam meningkatkan ketahanan terhadap vibriosis pada ikan kerapu cantang. Rancangan percobaan mencakup pemeliharaan ikan Epinephelus spp. berukuran 10–12 cm selama 30 hari dengan lima perlakuan, yaitu: (A) infeksi Vibrio harveyi (kontrol), (B) ekstrak Caulerpa lentillifera, (C) ECP + nano-kitosan, dan (D) ECP + nano-kitosan + ekstrak Caulerpa lentillifera. Indikator utama yang dievaluasi meliputi tingkat kelangsungan hidup (%), relative percent survival (RPS, %), dan performa pertumbuhan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kombinasi nano-kitosan dan ECP dari Vibrio harveyi yang diperkaya dengan ekstrak Caulerpa lentillifera memberikan respons pertumbuhan yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan perlakuan lainnya. Komposisi tersebut juga secara signifikan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup ikan kerapu yang terinfeksi Vibrio harveyi. Temuan ini menunjukkan potensi vaksin oral berbasis nano-kitosan, ECP, dan ekstrak Caulerpa lentillifera sebagai pendekatan pencegahan yang menjanjikan terhadap infeksi Vibrio harveyi dalam akuakultur, sehingga diperlukan penelitian lebih lanjut untuk pengembangan aplikasi komersialnya.