Indonesia dan Amerika Serikat (AS) telah menjalin hubungan diplomatik sejak tahun 1949, dan kedua negara sepakat untuk memperkuat kerja sama melalui Kemitraan Komprehensif yang dimulai pada tahun 2010. Menindaklanjuti keberhasilan tersebut, kedua negara meningkatkan hubungan Indonesia-AS melalui Kemitraan Strategis untuk memperluas kerja sama yang terkait dengan isu-isu regional dan global. Bagi Indonesia, Amerika Serikat merupakan salah satu mitra dagang utama perekonomian Indonesia. Indonesia telah mengalami surplus neraca perdagangan dengan AS selama kurun waktu 5 tahun terakhir. Namun demikian, masih terdapat berbagai risiko yang dapat menghambat perdagangan global seperti ketegangan geopolitik, melemahnya permintaan global, dan perubahan iklim. Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan untuk mengkaji peluang dan tantangan kerja sama ekonomi Indonesia dan AS di tengah permasalahan perdagangan global. Penelitian ini dilakukan dengan metode kualitatif yang mengumpulkan informasi yang relevan dari buku, artikel jurnal, dan publikasi pemerintah. Hasil peneltian menunjukkan bahwa tantangan kerja sama perdagangan antara Indonesia dan AS antara lain kondisi makro ekonomi Amerika Serikat yang mempengaruhi permintaan atas produk Indonesia, meningkatnya peluang proteksionisme yang lebih mengutamakan industri dalam negerinya, tertundanya pemberian fasilitas Generalized System of Preference (GSP), dan adanya kebijakan Inflation Reduction Act (IRA). Namun, Indonesia mempunyai peluang yaitu masih terbukanya peluang untuk peningkatan pangsa pasar, perang dagang antara Tiongkok dan Amerika Serikat menjadi peluang adanya perpindahan market demand atas produk Indonesia dan keikutsertaan Indonesia dalam IPEF diharapkan dapat meningkatkan akses pasar ke Amerika Serikat.