Latar Belakang: Prevalensi HIV pada pasien TB di Indonesia sebesar 2,8%, TB MDR diantara kasus TB baru sebesar 2%, dan TB MDR diantara kasus TB ulang sebesar 12%. Prevalensi TB di Daerah Istimewa Yogyakarta (DIY) rendah dan keberhasilan pengobatan terus meningkat setiap tahun. Namun jumlah kasus TB ulang cenderung naik dengan angka keberhasilan pengobatan yang rendah sehingga berpotensi meningkatkan jumlah kasus TB MDR. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui faktor risiko kegagalan pengobatan ulang pasien TB di DIY.Metode: Studi kasus kontrol berdasarkan pada register pasien TB (TB 03) di 5 Kabupaten/Kota se-DIY dan kartu pengobatan (TB 01) di fasilitas pelayanan kesehatan tahun 2008-2014. Kasus adalah pasien TB pengobatan ulang yang mengalami kegagalan pengobatan, sedangkan kontrol adalah pasien TB pengobatan ulang yang sembuh atau pengobatan lengkap. Sampel berjumlah 142 kasus dan 142 kontrol. Data dianalisis menggunakan uji chi square dan uji regresi logistik berganda pada tingkat signifikansi p<0,05 dan tingkat kepercayaan 95%.Hasil: Hasil analisa bivariat menunjukkan bahwa keteraturan minum obat (p=0,000; OR=34,36; 95%CI=13,26-89),status konversi BTA (p=0,000; OR=11,79; 95%CI=5,73-24,28), dan jenis fasilitas pelayanan kesehatan (p=0,016; OR=2,71; 95%CI=1,2-6,1) berhubungan secara statistik dan merupakan faktor risiko kegagalan pengobatan ulang pasien TB. Hasil uji regresi logistik menunjukkan bahwa keteraturan minum obat (p=0,000; OR=29,52; 95%CI=10,97-79,4) merupakan faktor risiko terkuat yang berhubungan dengan kegagalan pengobatan ulang pasien TB.Kesimpulan: Keteraturan minum obat,status konversi BTA, dan jenis fasilitas pelayanan kesehatanberhubungan secara statistik dengan kegagalan pengobatan ulang pasien TB. Keteraturan minum obat merupakan faktor risiko terkuat yang berhubungan dengan kegagalan pengobatan ulang pasien TB.