Latar Belakang: Kelelahan adalah penurunan kondisi yang memiliki pengaruh terhadap faktor seperti penurunan aktivitas fisik dan mental, perasaan lelah bekerja dan menurunnya motivasi kerja. Hasil studi pendahuluan perawat mengatakan shift pagi, sore, maupun malam merasakan lelah akibat banyaknya pasien dan kurangnya tenaga kesehatan mengakibatkan kualitas tidur terganggu saat berjaga dan durasi kerja bertambah akibat kurangnya tenaga kesehatan dan waktu tertentu harus menggantikan rekan kerja yang berhalangan hadir. Tujuan penelitian untuk mengetahui hubungan antara shift kerja, kualitas tidur dan durasi kerja terhadap kelelahan kerja pada perawat di Rumah Sakit Umum Daerah Muhammad Sani Kabupaten Karimun. Metode Penelitian: Jenis penelitian adalah kuantitatif observasional analitik dengan pendekatan cross sectional. Teknik pengambilan sampel menggunakan simple random sampling. Populasi dan sampel perawat dalam penelitian ini berjumlah 57 orang Instrumen yang digunakan dalam penelitian ini menggunakan kuesioner IFRC dan PSQI dengan menggunakan uji Chi square. Hasil: Berdasarkan hasil penelitian dengan 57 responden, hasil menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara shift kerja dengan kelelahan kerja pada perawat di Rumah Sakit Umum Daerah Muahmmad Sani dengan p value 0.020 <0.05. Kemudian, terdapat hubungan antara kualitas tidur terhadap kelelahan kerja pada perawat di Rumah Sakit Umum Daerah Muhammad Sani dengan p value 0.015 < 0.05. Dan terdapat hubungan antara durasi kerja terhadap kelelahan kerja pada perawat di Rumah Sakit Umum Daerah Muhammad Sani Kabupaten Karimun dengan p value 0.049 < 0.05. Kesimpulan: Terdapat hubungan antara shift kerja, kualitas tidur dan durasi kerja terhadap perawat di Rumah Sakit Umum Daerah Muhammad Sani Kabupaten Karimun.