Keberhasilan dalam membangun pendidikan, termasuk pesantren, akan memberikan kontribusi besar pada pencapaian tujuan pembangunan nasional secara keseluruhan. Fungsi sosial pesantren perlu ditimbang ulang peranan dan dinamikanya dalam mewujudkan generasi emas pesantren 2045. Dengan potensi yang cukup besar di bidang pendidikan, diharapkan pesantren dapat menerapkan kebijakan strategis dengan melakukan pembaharuan yang adaptif terhadap kebutuhan santri, tanpa harus mengorbankan karakter aslinya sebagai penjaga tradisi dan budaya pendidikan Islam khas Indonesia. Penulis menawarkan kerangka desain pembelajaran pesantren berbasis kecakapan dan keterampilan Abad 21. Keterampilan ini meliputi life and career skills, learning and innovation skills, dan information, media and technology skills. Penelitian ini merupakan penelitian kepustakaan (library research) menggunakan instrumen berupa Skills for the 21st Century Framework (Kerangka Acuan Keterampilan Abad 21). Hasil penelitian menunjukkan implementasi desain pembelajaran berbasis keterampilan Abad-21 di pesantren dapat menciptakan generasi yang mampu membaca dan menjawab berbagai problematika bangsa melalui penguasaan akan keterampilan berpikir kritis, keterampilan berpikir kreatif dan inovatif, keterampilan berkomunikasi dan keterampilan berkolaborasi. Penyebaran konten konten positif yang mendukung moderasi beragama dapat dilakukan oleh pondok pesantren dengan penguasaan keterampilan dalam mengakses teknologi dan media informasi. Sinergitas antarapemerintah, pemangku kebijakan dan stakeholder pesantren diperlukan guna terwujudnya pendidikan pesantren berbasis keterampilan Abad 21 yang menjadi salah satu faktor penting dalam membentuk manusia yang sempurna (insan kamil) dengan jiwa dan pemikiran yang siap mewujudkan visi Indonesia emas 2045.