Kasus kematian yang disebabkan oleh penyalahgunaan dan overdosis obat, semakin marak terjadi. Beberapa di antara obat yang sering ditemukan pada TKP berasal dari golongan antihistamin OTC dan antidepresan. Seseorang yang berkemungkinan mengonsumsi kedua golongan obat tersebut, memiliki peningkatan risiko toksisitas letal yang disebabkan oleh interaksi antara kedua obat. Artikel ini bertujuan untuk membahas tentang risiko kombinasi toksisitas yang disebabkan oleh interaksi antara kedua golongan obat tersebut dan untuk membahas risiko terjadinya kasus yang serupa di Indonesia. Metode penulisan artikel ini didasarkan pada studi dari kasus kematian akibat kombinasi toksisitas. Dari kasus yang dibahas, dapat diketahui bahwa interaksi antara antihistamin OTC diphenhydramine dan antidepresan fluoxetine menyebabkan peningkatan toksisitas obat secara fatal di dalam darah korban, yang mengarah pada kematian korban. Komplikasi lain yang dapat disebabkan oleh interaksi antara kedua obat tersebut adalah sindrom serotonin. Studi lebih lanjut mengenai komplikasi lain yang disebabkan oleh interaksi yang dapat berakibat fatal antara kedua obat yang telah dibahas dan obat lain yang memiliki kemiripan dengan kedua obat tersebut masih diperlukan.