PENENTUAN ISOFORM SITOKROM P450 POTENSIAL PADA METABOLISME OBAT DENGAN MODEL OBAT GLIKLAZID

Suharjono, .

JFIOnline
Vol 3, No 1 (2006)

With the advancement of molecular biology techniques and extended use of human liver microsomes (HLM), we have known the specific isoform of cytocrome P450 (CYP450) involved in human drug metabolisms. The specific isoform need certain physicochemistry characteristic of the drug to be metabolized, e.g. log P, pKa, log D7.4, a/d2, l/w, SA, vol,  E , ELUMO and μ , which theoriticaly can be measured from its chemical structure using COMPACT software. There are, at least, 8 human liver microsomal CYP450 isoforms involved in drug metabolism. In this experiment we use gliclazide as drug model which will be metabolized into 3 main metabolites; inhbitor will inhibit the formation of the 3 metabolites and can be calculated further the value of % inhibition. From the inhibitor concentration and the greatest % inhibition compare to control, we can predict the specific CYP450 isoform involved in the metabolism of drug model.  From the results of the experiment we can conclude that CYP2C9 isoform is the potential CYP450 isoform involved in the formation of glicazide metabolites. There are suitable physicochemistry characteristic of the inhibitor sulfafenazol and the substrate glicazide with CYP450 isoform enzymeâ??s specificity. ABSTRAK Dengan majunya ilmu dan teknologi biologi molekuler dewasa ini, maka sudah dapat diketahui jenis isoform sitokrom P450 (CYP450) yang spesifik pada manusia yang terlibat dalam metabolisme obat dengan menggunakan human liver microsomes (HLM). Untuk metabolisme obat oleh isoform CYP450 spesifik diperlukan kesesuaian sifat kimia-fisika substrat terhadap isoform CYP450. Sifat kimia fisika substrat tersebut, meliputi log P, pKa, log D7.4, a/d2, l/w, SA, vol,  E , ELUMO dan μ , yang secara teoritis dapat diperhitungkan dari struktur kimianya dengan software COMPACT. Setidaknya ada 8 isoform CYP450 mikrosomal hati manusia yang diduga dapat ikut mempengaruhi metabolisme obat. Pada penelitian ini digunakan model obat gliklazid yang akan dimetabolisme menjadi 3 metabolit utama dan inhbitor akan menghambat pembentukan ke tiga metabolit dan dapat dihitung % inhibisinya. Dari kecilnya kadar inhibitor yang digunakan dan % inhibisi terbesar  pembentukan metabolit dibanding kontrol dapat diprediksi isoform CYP450 spesifik.  Isoform CYP2C9 merupakan isoform CYP450 yang potensial  terlibat dalam pembentukan ketiga metabolit Gz dengan ditunjukkan % inhibisi terbesar dan kadar yang kecil dari sulfafenazol yang digunakan.Ada kesesuaian sifat kimia fisika inhibitor sulfafenazol  dan substrat  Gz dengan spesifisitas enzim metabolisme isoform CYP450.