MEKANISME MOLEKULAR TOLERANSI OBAT ANTI NYERI OPIOID

Khotib, Junaidi ( Bagian Ilmu Biomedik Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Airlangga)

JFIOnline
Vol 3, No 1 (2006)

One of the problem facing the use of analgesic medication is drug tolerance. The mechanism of the decrease of the potency is not clearly understood. This experiment aimed to study the mechanism which could explain the tolerance phenomenon in patient using high potency opioid analgesic, such as morphine, phentanyl, and oxycodon. Morphine 10 mg/kg, phentanyl 56 mgram/kg,  oxycodon 3 mg/kg, and (-)U50,488H 10 mg/kg were administrated subcutaneously to ICR mice (8-10 mice each group) results in high potency analgesic according to hot plate test and tail flick test. Using hot plate test it was revealed that there is decreasing potency in repeated administration (7 days) of those opioid analgesics, from 87% to 35% for morphine, from 89% to 53% for phentanyl, from 91% to 41% for oxycodon, and 85& to 27% for (-)U50,488H. The decreasing potency was followed by the decreasing function of the opiod receptor determined base on the opioid receptor bound G protein activity using [35S]GTPgS method. The receptor function decreased by almost 50% in the spinal cord, peri aqueductal grey and thalamus. From those result it was concluded that the decrease in receptor function or number was the main mechanism that cause the opioid analgesics drug tolerance. Keywords: drug tolerance, opioid analgesic, opioid receptor ABSTRAK Salah satu masalah utama penggunaan obat-obat anti nyeri adalah timbulnya toleransi obat. Mekanisme yang mendasari terjadinya penurunan potensi anti nyeri masih belum jelas. Penelitian ini dimaksudkan untuk mempelajari mekanisme yang mendasari terjadinya toleransi pada pemakaian obat-obat anti nyeri opioid yang mempunyai potensi tinggi seperti morfin, fentanil dan oksikodon. Pemberian sub-kutan morfin 10 mg/kg, fentanil 56 mgram/kg, oksikodon 3 mg/kg atau (-)U50,488H 10 mg/kg pada hewan coba mencit galur ICR (8-10 ekor tiap kelompok) menghasilkan potensi anti nyeri yang kuat berdasarkan metode hot plate test dan tail flick test. Dengan metode hot plate test menunjukkan adanya penurunan potensi setelah pemakaian berulang selama 7 hari dari 87% menjadi 35% untuk morfin, 89% menjadi 53% untuk fentanil, 91% menjadi 41% untuk oksikodon dan 85% menjadi 27% untuk (-)U50,488H. Penurunan ini disertai juga dengan berkurangnya fungsi reseptor yang ditentukan berdasarkan aktivasi protein G yang terikat opioid reseptor dengan metode [35S]GTPgS. Penurunan fungsi reseptor hampir 50% terjadi pada spinal cord, peri aqueductal grey dan thalamus. Sedangkan dengan RT-PCR diketahui bahwa ekspresi reseptor opioid tersebut tidak mengalami perubahan. Berdasarkan data tersebut dapat disimpulkan bahwa penurunan fungsi atau jumlah reseptor merupakan penyebab utama terjadinya toleransi obat-obat anti nyeri opioid.