Virus H3N2 merupakan salah satu virus yang dapat menyebabkan terjadinya epidemi dan pandemi di seluruh belahan dunia. Di Indonesia sendiri, virus ini merupakan penyebab 64,6% penyakit influenza. Virus H3N2 merupakan virus RNA yang dapat berevolusi dengan cepat sehingga dapat menyebabkan terjadinya kegagalan vaksinasi ataupun respon imun yang tidak sempurna dalam mengeliminasi virus. Molekul major histocompatibility complex (MHC) kelas II adalah komponen yang penting bagi respon imun dalam proses mengeliminasi virus. Pada proses ini, sel T helper akan teraktivasi dan menghasilkan sitokin yang menstimulasi sel imun lainnya. Tujuan studi ini adalah mengetahui pengaruh evolusi virus H3N2 Indonesia pada perubahan hemaglutinin, neuraminidase dan efeknya terhadap pengikatan MHC kelas II pada tahun 2005 - 2019. Data 133 gen HA dan 130 gen NA virus H3N2 di Indonesia tahun 2005 sampai 2019 diperoleh melalui bank data Global Initiative on Sharing All Influence Data (GISAID). Evaluasi dilakukan secara in silico berupa pembangunan pohon filogenetik melalui software MEGA X, uji pengikatan MHC kelas II melalui Immune Epitope Data Base (IEDB) dan uji antigenisitas melalui software Vaxijen 2.0. Pada pohon filogenetik menunjukkan kekerabatan antar sekuens dan terjadinya antigenic drift pada virus H3N2 di Indonesia. Hasil uji pengikatan MHC kelas II dan antigenisitas menunjukkan adanya perubahan skor akibat terbentuknya beberapa variasi epitop seperti pada pada predicted sites 151-165 dengan skor 0.7728 ? 0.4373. Pada studi ini didapatkan juga beberapa epitope sebagai prediksi pembuatan vaksin seperti predicted sites 441-455 gen HA. Evolusi virus H3N2 di Indonesia mengakibatkan terjadinya perubahan atau hilangnya prediksi pengikatan terhadap MHC kelas II dan HLA dominan.