Daun binahong (Anredera cordifolia) telah lama dikenal memiliki berbagai manfaat kesehatan, terutama dalam pengobatan tradisional. Daun ini mengandung senyawa bioaktif seperti flavonoid, saponin, dan polifenol yang berfungsi sebagai anti mikroba, antioksidan, dan antiinflamasi. Ekstraksi adalah langkah penting yang harus dilakukan untuk memaksimalkan manfaat senyawa bioaktif yang terkandung dalam daun binahong. Penelitian ini bertujuan untuk mengoptimalkan proses ekstraksi ultrasonikasi daun binahong menggunakan metode central composite design (CCD) pada response surface methodology (RSM). Faktor yang diuji meliputi daya ultrasonikasi (350–832,84 W) dan waktu ekstraksi (5–35,17 menit). Hasil penelitian menunjukkan bahwa kombinasi daya 750 W dan waktu ekstraksi 30 menit menghasilkan yield tertinggi sebesar 7,6%. Analisis varians (ANOVA) mengungkapkan bahwa daya dan waktu ekstraksi berpengaruh signifikan terhadap yield ekstrak dengan nilai p < 0,05, serta interaksi antara kedua faktor ini juga signifikan. Model regresi polinomial yang dihasilkan memiliki koefisien determinasi R2 sebesar 0,97, menunjukkan kecocokan yang sangat baik antara prediksi dan data eksperimen. Meskipun hasil penelitian ini menjanjikan, aplikasi skala industri memerlukan penelitian lebih lanjut untuk mengatasi potensi degradasi bahan dan faktor teknis lainnya. Penelitian ini memberikan kontribusi pada pengembangan proses ekstraksi ultrasonikasi yang efisien dalam meningkatkan yield bioaktif dari daun binahong.