AbstrakDiabetes melitus merupakan penyakit metabolik jangka panjang yang ditandai dengan tingginya kadar glukosa darah, yang dapat disebabkan oleh kurangnya produksi insulin atau resistensi terhadap kerja insulin. Salah satu pendekatan dalam terapi diabetes adalah dengan menghambat enzim penting yang mengatur kadar glukosa darah, seperti Sodium-Glucose Cotransporter 2 (SGLT-2), Glycogen Synthase Kinase-3 Beta (GSK-3β), Aldosa Reduktase (AR), dan Protein Tirosin Fosfatase 1B (PTP1B). Berbagai senyawa bioaktif dari sumber alam telah menunjukkan potensi sebagai inhibitor enzim-enzim tersebut. Studi in silico, in vitro dan in vivo yang dilakukan menunjukkan bahwa senyawa flavonoid, terpenoid, dan polifenol dari tanaman seperti Caesalpinia crista L., Smallanthus sonchifolius, Caesalpinia sappan L., Syzygium polyanthum, Crocus sativus L., dan Orthosiphon stamineus Benth. berinteraksi secara kuat dengan target enzim. Senyawa seperti 3,4-Dicaffeoylquinic acid, kaempferol-7-O-glucoside, luteolin, quercetin, dan sinensetin menunjukkan afinitas tinggi serta efek farmakologis dalam menurunkan kadar glukosa darah. Artikel ini merangkum studi terbaru mengenai mekanisme kerja senyawa bioaktif sebagai inhibitor enzim diabetes dan pendekatan in silico untuk pengembangan terapi yang lebih aman dan efektif. Kata kunci: Diabetes melitus, inhibitor enzim, senyawa bioaktif, in silico