Depresi merupakan beban kesehatan global dengan risiko disabilitas yang tinggi, di mana terapi farmakologis antidepresan menjadi modalitas utama namun efektivitasnya sering terhambat oleh rendahnya kepatuhan pasien yang berujung pada resistensi terapi dan kekambuhan. Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis faktor-faktor determinan yang mempengaruhi kepatuhan minum obat pada pasien dengan gangguan depresi berdasarkan bukti empiris lima tahun terakhir. Metode yang digunakan adalah literature review naratif dengan pencarian literatur pada database akademik bereputasi meliputi PubMed, SAGE, MDPI, dan Google Scholar dengan kriteria inklusi artikel terbitan tahun 2021–2025. Sintesis dari 11 studi terpilih menunjukkan bahwa ketidakpatuhan dipengaruhi oleh interaksi multifaktorial yang kompleks, di mana faktor efek samping obat khususnya disfungsi seksual dan peningkatan berat badan menjadi penghambat utama pada 73% kasus. Studi terbaru tahun 2025 juga menyoroti fenomena loss of responsiveness atau hilangnya responsivitas terapi saat obat dimulai kembali setelah putus berobat, yang memperburuk prognosis jangka panjang. Selain itu, faktor komorbiditas fisik seperti hipertensi dan penyakit paru kronis, serta kondisi psikologis berupa tingkat keparahan depresi dan kurangnya dukungan keluarga turut berkontribusi signifikan terhadap rendahnya kepatuhan. Disimpulkan bahwa kepatuhan terapi antidepresan sangat dipengaruhi oleh tolerabilitas efek samping dan faktor psikososial, sehingga strategi manajemen klinis harus mengintegrasikan pemilihan obat dengan profil efek samping minimal serta penguatan edukasi pasien untuk mencegah penghentian obat dini.