Kasus terkonfirmasi positif Covid-19 hingga akhir tahun 2022 di kabupaten Sukoharjo mencapai 22.168 kasus dengan angka kesembuhan (RR) sebesar 92,56% dan angka kematian (CFR) sebesar 7,38%. Untuk mengatasi adanya lonjakan kejadian, pemerintah melakukan program vaksinasi sebagai langkah strategis dalam pencegahan dan pengendalian Covid-19. Terdapat kontroversi terkait vaksinasi Covid-19, salah satu yang sering dihadapi adalah keraguan masyarakat terhadap efektivitas dan keamanan vaksin Covid-19. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menghitung direct benefit dari program vaksinasi Covid-19 dengan mengukur selisih biaya obat tatalaksana Covid-19 pada periode sebelum dan setelah vaksinasi. Studi ini merupakan studi observasional dengan analisis deskriptif kuantitaif dengan pengambilan data secara retrospektif. Pengambilan sampel dilakukan berdasarkan teknik purposivesampling dengan mempertimbangkan kriteria inklusi, yaitu pasien terkonfirmasi Covid-19 yang memiliki data rekam medis dan biaya pengobatan yang lengkap. Sampel dalam penelitian ini berjumlah 574 responden yang terbagi menjadi 4 periode. Hasil penelitian menunjukkan nilai direct benefit dari nilai ekonomis antara periode 0 – 1, 1 – 2, serta 2 – 3 bernilai masing-masing Rp 282.417,-, (-) Rp 4.117.560,-, dan (-) Rp 23.072.349,-. Nilai negatif pada periode 1 – 2 dan 2 – 3 menunjukkan bahwa biaya pengobatan Covid-19 pada periode setelah vaksinasi lebih besar dibandingkan sebelum vaksinasi. Hal tersebut disebabkan oleh peningkatan kasus terkonfirmasi Covid-19 dan penggunaan antivirus dengan biaya lebih besar (favipiravir) pada periode 3. Tetapi pada periode 0 – 1 dan 2 – 3 terdapat penurunan kasus masing-masing sebesar 54% dan 50%. Baik dari nilai ekonomis dan aspek klinis, program vaksinasi Covid-19 termasuk dalam kategori cost-beneficial dalam meningkatkan kekebalan tubuh.