Proton Pump Inhibitor (PPI) seperti omeprazole, pantoprazole, dan esomeprazole banyak digunakan dalam terapi GERD, tukak peptikum, dan infeksi Helicobacter pylori. Efektivitas PPI dipengaruhi oleh parameter farmakokinetik, terutama bioavailabilitas, metabolisme melalui CYP2C19, serta variabilitas antarindividu. Artikel review ini bertujuan membandingkan karakteristik farmakokinetika ketiga PPI dan menjelaskan implikasi klinisnya terhadap efektivitas serta keamanan terapi. Metode yang digunakan adalah kualitatif non-eksperimental dengan desain kajian literatur (literature review) dari jurnal nasional dan internasional tahun 2015–2025 melalui Google Scholar, PubMed, ScienceDirect, dan Publish or Perish, dengan inklusi artikel klinis manusia yang melaporkan Cmax, Tmax, AUC, dan bioavailabilitas. Hasil kajian menunjukkan esomeprazole memiliki bioavailabilitas lebih tinggi dan lebih stabil, serta variabilitas metabolik paling rendah sehingga memberikan kontrol asam yang lebih cepat dan konsisten. Pantoprazole menunjukkan bioavailabilitas stabil dan risiko interaksi obat terendah karena afinitas kecil terhadap CYP2C19, menjadikannya pilihan aman pada pasien polifarmasi. Omeprazole memiliki variabilitas farmakokinetik terbesar akibat ketergantungan tinggi pada metabolisme CYP2C19, sehingga responsnya paling dipengaruhi polimorfisme genetik dan gangguan fungsi hati. Polimorfisme CYP2C19 meningkatkan AUC dan durasi efek terutama pada omeprazole, serta lebih kecil pada pantoprazole dan esomeprazole. Secara keseluruhan, pemilihan PPI ideal harus mempertimbangkan parameter farmakokinetika, status metabolik pasien, kondisi klinis, dan risiko interaksi obat untuk mencapai terapi yang efektif dan aman.