Neisseria gonorrhoeae semakin menunjukkan resistensi terhadap antibiotik lini pertama seperti ceftriaxone dan azitromisin, yang mempersulit penatalaksanaan infeksi dan meningkatkan risiko komplikasi serta transmisi berkelanjutan. Situasi ini menuntut pengembangan strategi terapi alternatif yang lebih efektif, aman, dan dapat diterapkan secara luas di berbagai sistem pelayanan kesehatan. Artikel ini bertujuan untuk mengevaluasi bukti klinis primer terkait dua pendekatan terapi alternatif, yaitu modifikasi regimen konvensional dan terapi oral inovatif, dalam menangani gonore resisten. Penelusuran literatur dilakukan melalui database PubMed, ScienceDirect, SpringerLink, MDPI, dan BMC Infectious Diseases. Lima uji klinis primer fase II/III yang dipublikasikan dalam sepuluh tahun terakhir dipilih dan dianalisis secara kualitatif menggunakan pendekatan sintesis tematik naratif. Hasil telaah menunjukkan bahwa regimen ceftriaxone dosis tinggi (1 g IM) dan kombinasi gentamicin-azitromisin memiliki efektivitas eradikasi mikrobiologis yang tinggi (>90%) untuk infeksi urogenital, namun efektivitas menurun pada infeksi faring dan rektal. Gentamicin menjadi alternatif yang layak pada pasien dengan alergi sefalosporin, meski dengan efek samping lebih tinggi. Agen oral baru seperti gepotidacin dan zoliflodacin menunjukkan eradikasi >95% dalam uji fase 2, terutama untuk infeksi urogenital, dengan profil keamanan yang baik, namun efektivitas terhadap infeksi faring masih inkonsisten. Dapat disimpulkan bahwa belum terdapat strategi tunggal yang optimal untuk seluruh kasus gonore resisten. Pemilihan terapi sebaiknya mempertimbangkan lokasi infeksi, profil resistensi lokal, dan ketersediaan obat. Terapi oral inovatif menjanjikan, namun memerlukan validasi klinis lebih lanjut untuk penerapan luas.