Diabetes Mellitus merupakan masalah kesehatan global dengan jumlah kasus yang terus meningkat, khususnya Diabetes Mellitus Tipe 2. Salah satu intervensi pengobatannya melalui penghambatan PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptor). Di sisi lain, penggunaan akarbosa jangka panjang dapat menyebabkan gangguan pencernaan, hati, dan ginjal. Makroalga cokelat, khususnya Sargassum sp., mengandung senyawa bioaktif florotanin yang berpotensi memberikan manfaat kesehatan, namun turunannya belum dilaporkan. Tujuan penelitian ini untuk menyelidiki potensi afinitas dan interaksi pengikatan senyawa turunan florotann dari makroalga cokelat dengan reseptor Human PPAR-Gamma melalui simulasi penambatan molekul. Prosedur penambatan molekul divalidasi secara cermat dengan melakukan penambatan molekul ulang ligan alami ((2S)-2-Etoksi-3-[4-(2-{4-[(Methylsulfonyl) oxy]Phenyl}Ethoxy)Phenyl]Propanoic Acid) ke dalam enzim situs aktif, menghasilkan nilai Root Mean Square Deviation (RMSD) rendah di bawah 2 Å. Langkah validasi ini memastikan keandalan algoritma penambatan molekul yang dipilih, AutoDock 4.2.6, dan parameternya untuk evaluasi penambatan ligan uji. Simulasi penambatan molekul selanjutnya dilakukan untuk sembilan ligan phlorotannin, mengungkapkan beragam afinitas pengikatan dan profil interaksi. Khususnya, senyawa seperti Dieckol, 7-phloroeckol, Phlorofucofuroeckol A, dan Eckol menunjukkan energi pengikatan yang kuat dan interaksi yang menjanjikan dengan residu utama, yang menunjukkan potensinya sebagai ligan efektif untuk enzim Human PPAR-Gamma. Analisis rinci ikatan hidrogen dan interaksi hidrofobik memberikan gambaran tentang mekanisme molekuler ligan dalam situs pengikatan enzim terutama residu B:Ser 289 dan B:His449, diidentifikasi sebagai kontributor penting dalam interaksi ligan-enzim. Dapat disimpulkan, Dieckol merupakan kandidat senyawa pemandu dari penambatan senyawa turunan florotanin dari makroalga cokelat dan Human PPAR-Gamma.