Latar belakang: Gangguan mood, terutama gangguan depresi mayor (major depressive disorder/MDD) dan gangguan bipolar, merupakan penyumbang utama beban disabilitas global, sementara farmakoterapi konvensional masih dibatasi oleh respons parsial, awitan lambat, dan efek samping. Asam lemak tidak jenuh ganda rantai panjang omega-3 (n-3 PUFA), khususnya asam eikosapentaenoat (EPA) dan asam dokosaheksaenoat (DHA), telah lama diteliti sebagai terapi tambahan, namun peran diferensial keduanya masih diperdebatkan. Tujuan: Merangkum dan menyintesis bukti mekanistik dan klinis terkini mengenai peran EPA versus DHA pada gangguan mood serta implikasinya terhadap praktik. Metode: Tinjauan naratif terhadap meta-analisis, uji acak terkontrol (randomized controlled trial/RCT), dan pedoman praktik yang ditelusuri dari PubMed, Scopus, dan Google Scholar. Pembahasan: Bukti secara konsisten menunjukkan bahwa formulasi dengan proporsi EPA tinggi (≥60% dari total EPA+DHA) pada dosis ≤1–2 g/hari memberikan efek antidepresan, sedangkan formulasi dominan-DHA tidak. Mekanisme yang diusulkan mencakup resolusi inflamasi melalui mediator lipid pro-resolving, jalur sitokrom P-450 dan endokanabinoid yang khas EPA, serta modulasi membran, neurotransmisi, dan neuroplastisitas yang lebih terkait DHA. Pada gangguan bipolar, n-3 memperbaiki gejala depresi tetapi tidak gejala mania. Pedoman International Society for Nutritional Psychiatry Research (ISNPR) merekomendasikan 1–2 g EPA netto/hari sebagai terapi adjuvan. Kesimpulan: EPA tampaknya merupakan komponen utama yang bertanggung jawab atas efek antidepresan omega-3, dengan DHA berperan lebih struktural; penggunaannya bersifat tambahan, bukan pengganti terapi standar.