Cedera otak akut merupakan salah satu penyebab utama mortalitas dan morbiditas pada pasien trauma dan sering disertai komplikasi infeksi nosokomial seperti ventilator-associated pneumonia (VAP) dan meningitis. Penggunaan antibiotik profilaksis, termasuk ceftriaxone, banyak diterapkan untuk mencegah komplikasi tersebut karena spektrum kerjanya yang luas dan kemampuannya menembus sistem saraf pusat. Namun, efektivitas dan dampak terhadap resistensi antimikroba masih menjadi perdebatan, terutama dalam konteks praktik intensif dan bedah saraf. Tinjauan naratif ini bertujuan untuk menilai efektivitas, keamanan, dan implikasi klinis pemberian ceftriaxone sebagai antibiotik profilaksis pada pasien cedera otak akut. Berdasarkan hasil uji klinis acak dan kajian sistematis, ceftriaxone menunjukkan penurunan kejadian VAP dini sebesar 14% dibandingkan 32% pada kelompok kontrol, tetapi tidak menunjukkan manfaat signifikan terhadap pencegahan meningitis atau infeksi luka operasi. Beberapa studi juga melaporkan peningkatan risiko resistensi bakteri akibat pemberian berkepanjangan. Hasil sintesis ini menegaskan pentingnya pendekatan selektif dalam pemberian antibiotik profilaksis dengan mempertimbangkan risiko infeksi dan prinsip antimicrobial stewardship. Pesan utama dari tinjauan ini adalah perlunya kebijakan penggunaan antibiotik yang lebih rasional dan penelitian prospektif untuk menentukan populasi pasien yang paling diuntungkan serta durasi optimal pemberian profilaksis.