Remaja merupakan kelompok usia yang rentan terhadap berbagai permasalahan kesehatan reproduksi akibat perubahan biologis, psikologis, dan sosial yang terjadi selama masa pubertas. Kurangnya pemahaman mengenai seksualitas dapat meningkatkan risiko terjadinya perilaku seksual berisiko, seperti hubungan seksual pranikah, infeksi menular seksual (IMS), kehamilan yang tidak direncanakan, serta penyalahgunaan media digital. Pendidikan seksualitas komprehensif merupakan salah satu pendekatan pendidikan kesehatan yang bertujuan memberikan pengetahuan, membentuk sikap positif, serta meningkatkan keterampilan remaja dalam mengambil keputusan yang bertanggung jawab terkait kesehatan reproduksi. Namun, penerapan pendidikan seksualitas di lingkungan sekolah masih belum optimal sehingga diperlukan penelitian mengenai hubungannya dengan perilaku pencegahan risiko seksual. Menganalisis hubungan pendidikan seksualitas komprehensif dengan perilaku pencegahan risiko seksual pada siswa sekolah menengah. Penelitian menggunakan pendekatan kuantitatif dengan desain analitik observasional menggunakan rancangan cross-sectional. Sampel penelitian sebanyak 200 siswa dipilih menggunakan teknik proportionate stratified random sampling. Data dikumpulkan menggunakan kuesioner mengenai pendidikan seksualitas komprehensif dan perilaku pencegahan risiko seksual. Analisis data dilakukan menggunakan uji Chi-Square dan regresi logistik berganda dengan tingkat signifikansi 95% (α = 0,05). Analisis bivariat menunjukkan adanya hubungan yang signifikan antara pendidikan seksualitas komprehensif dengan perilaku pencegahan risiko seksual (p = 0,001). Hasil analisis multivariat menunjukkan bahwa siswa yang memperoleh pendidikan seksualitas komprehensif yang baik memiliki peluang 4,13 kali lebih besar untuk memiliki perilaku pencegahan risiko seksual yang baik (OR = 4,13; 95% CI = 2,08–8,19; p = 0,001). Pendidikan seksualitas komprehensif berhubungan secara signifikan dengan perilaku pencegahan risiko seksual pada siswa sekolah menengah. Penguatan program pendidikan seksualitas di sekolah perlu dilakukan secara berkelanjutan melalui kolaborasi antara sekolah, tenaga kesehatan, dan keluarga.