Pendahuluan: Dermatomiositis anti-melanoma differentiation-associated protein 5 (DM-MDA5) adalah penyakit autoimun sistemik langka yang memiliki temuan klinis bervariasi dan banyak dipelajari dalam satu dekade terakhir. Subtipe tersebut umumnya bermanifestasi sebagai DM amiopatik atau hipomiopatik, sering disertai intersitial lung disease (ILD) berpotensi fatal. Dalam makalah ini, kami melaporkan untuk pertama kalinya di Indonesia, variasi gambaran klinis, radiologis, laboratorium, dan prognosis dua kasus DM-MDA5. Kasus: Pasien pertama, seorang perempuan 25 tahun dengan ruam kemerahan khas DM, kelemahan otot ringan, artralgia, dan alopesia. Pasien kedua, seorang perempuan 43 tahun dengan ruam kemerahan khas DM, ulserasi kulit, rambut rontok, kelemahan otot, nyeri sendi, dan sesak nafas. Diagnosis DM ditegakkan sesuai kriteria Sontheimer dan American College of Rheumatologist/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2017. Pada kedua pasien terdeteksi anti-MDA5 dengan titer positif kuat. Rontgen toraks dan CT scan menunjukkan ILD pada pasien kedua. Tata laksana kombinasi menggunakan kortikosteroid dan imunosupresan sistemik, kortikosteroid topikal, penghambat kalsineurin topikal, dan fotoproteksi ketat memperbaiki gejala klinis pada kedua pasien. Diskusi: Pasien DM-MDA5 dapat digolongkan menjadi beberapa fenotipe klinis sesuai temuan klinis dan laboratorium, dengan prognosis beragam terkait insidensi ILD. Kasus pertama memiliki prognosis baik, sedangkan kasus kedua cenderung memiliki prognosis sedang. Hingga kini, belum terdapat tata laksana spesifik DM-MDA5, tetapi terapi antifibrotik dapat bermanfaat pada kasus dengan ILD. Kesimpulan: Klinisi perlu mengenali subtipe DM ini karena memiliki manifestasi yang bervariasi namun cukup khas, dengan prognosis yang beragam. Evaluasi dan tata laksana dini secara multidisiplin pada pasien DM-MDA5 dapat mencegah progresivitas penyakit dan kematian akibat komplikasi.