Leptospirosis merupakan penyakit zoonosis yang ditularkan melalui bakteri Leptospira interrogans dan menjadi masalah kesehatan masyarakat terutama di wilayah padat penduduk seperti Kecamatan Kemayoran. Variasi perilaku pencegahan pada masyarakat dipengaruhi oleh pengetahuan, sikap, sanitasi, paparan informasi, dan dukungan keluarga. Dalam Islam, menjaga kebersihan, mencegah bahaya (la darar wa la dirar), serta menjaga jiwa (hifz al-nafs) merupakan prinsip kesehatan yang relevan dengan upaya pencegahan penyakit. Penelitian ini menggunakan desain analitik observasional dengan pendekatan cross sectional pada 106 responden usia 18–59 tahun yang dipilih menggunakan teknik quota sampling. Data dikumpulkan menggunakan kuesioner tertutup yang telah diuji validitas dan reliabilitas. Analisis dilakukan secara univariat dan bivariat menggunakan uji korelasi Spearman untuk menilai hubungan antara variabel. Hasil penelitian menunjukkan bahwa perilaku pencegahan leptospirosis berada pada kategori sedang (40,6%), baik (38,7%), dan buruk (20,8%). Mayoritas responden berusia 18–25 tahun, berjenis kelamin perempuan, berpendidikan menengah, dan bekerja di sektor informal. Analisis bivariat menunjukkan adanya hubungan yang signifikan antara perilaku pencegahan leptospirosis dengan usia, jenis kelamin, pendidikan, pekerjaan, tingkat pengetahuan, sikap, paparan informasi, sanitasi rumah, dan dukungan keluarga (p<0,05). Sikap menunjukkan kekuatan korelasi paling kuat, sanitasi rumah memiliki korelasi sedang, sementara variabel lainnya menunjukkan korelasi lemah terhadap perilaku pencegahan leptospirosis. Terdapat beberapa faktor yang berhubungan signifikan dengan perilaku pencegahan leptospirosis pada masyarakat Kemayoran. Nilai-nilai Islam mendukung praktik pencegahan melalui ajaran kebersihan, pencegahan bahaya, dan tanggung jawab menjaga kesehatan.